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Produits Pharmaceutiques

En collaboration avec nos laboratoires partenaires, nous vous proposons les méthodes adéquates pour tester vos dispositifs médicaux en respectant les principes des Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPL)!

Impuretés Génotoxiques des Produits Pharmaceutiques

Tous les impuretés des médicaments qui dépassent les quantités seuils données par la ligne directrice Q3A de l'ICH doivent être identifiées à l’aide d’études appropriées [Guide pour l'industrie - Q3A impuretés dans les nouvelles substances médicamenteuses, Juin 2008]. Cela s'applique donc aux produits de dégradation des impuretés qui sont trouvés grâce aux tests de stabilité effectués pour cette gamme de concentration.
Les études suivantes sont recommandées pour l’identification des impuretés:

Etudes de Génotoxicité

  • Test d'Ames [OCDE 471]
  • Test d’aberration chromosomique in vitro en métaphase [OCDE 473]

Les impuretés réactives de l’ADN peuvent être potentiellement cancérigène, même à de faibles concentrations (en dessous du seuil d'identification) et doivent être testées conformément à la directive de l'ICH (directive M7 - Evaluation et contrôle des impuretés réactives (mutagènes) de l'ADN dans les produits pharmaceutiques pour limiter le risque potentiel cancérogène. (M7 Guideline - Assessment and Control of DNA reactive (mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk).

Ces agents mutagènes sont généralement mis en évidence à l’aide d’un test de mutation bactérienne inverse, tels que le test d'Ames - (OECD 471). Si ce n'est pas possible d'isoler ou de synthétiser les impuretés, ou si la quantité d'échantillon est limitée, la directive recommande une méthode de test miniaturisée, comme le test d’Ames MPF. Si le résultat du test de mutation bactérienne est négatif, aucun autre test de génotoxicité n’est nécessaire. Dans le cas d'un résultat positif, une nouvelle évaluation des impuretés sera requise.

Evaluation des Risques Environnementaux (selon CHMP/SWP/447/00):

LAUS vous assiste pour l'évaluation des risques environnementaux (Environmental Risk Assessment ERA) afin d’assurer la conformité de vos médicaments à usage humain selon les exigences de l'Agence Européenne des Médicaments (European Medicines Agency EMEA). L’étude se réalise en deux temps. La phase 1 permet d'exposer la substance dans le milieu. La phase 2 est divisée entre la catégorie A et B. Le comportement et l'effet de la substance dans l'environnement sont analysés.

 

Phase I: Tier A (Présélection)

  • Log Pow

Phase II: Tier A (Sélection)

  • Propriétés physico-chimiques
  • Comportement dans l'environnement
  • Eco-toxicologie en milieu aquatique

Phase II: Tier B (Analyses des effets à exposition prolongée)

(Dépend des résultats des études du Tier A)

  • Comportement dans l'environnement
  • Eco-toxicologie en milieu aquatique
  • Eco-toxicologie en milieu terrestre

 

Etude de la Génotoxicité des Produits Pharmaceutiques Destinés à Usage Humain en Phase Préclinique

Le développement et l’étude des produits pharmaceutiques se fait en différentes phases. L'étude de génotoxicité sur les composés actifs est réalisée obligatoirement pour assurer la sécurité des produits et pour recevoir l'approbation des autorités.

En 2011, la CIH (Conférence Internationale sur l’Harmonisation) a élaboré une directive qui décrit l’étude de génotoxicité des nouveaux médicaments et l'interprétation des données. Dans une seconde étape, elle devrait s’appliquer au sein de l'Union Européenne, au Japon et aux États-Unis (Directive sur les études de génotoxicité et l'interprétation des données pour les produits pharmaceutiques destinés à usage humain S2 (R1), 2011).

La directive recommande la procédure suivante pour tester l'ingrédient actif:

  • Evaluation de la mutagénicité
    Test d'Ames [OCDE 471] ou Test d’Ames MPF (format micro-plateaux)
  • Evaluation in vitro de la génotoxicité dans les cellules de mammifères
    Test d’aberration chromosomique
    Test des micronoyaux in vitro [OCDE 487]
    Test de mutation génique in vitro sur cellules de lymphome de souris [OCDE 476]

Dans le cas où les résultats des études in vitro sont positifs, deux autres études in vivo sont requises!

  • Evaluation de la génotoxicité in vivo sur cellules de mammifères
    Test des micronoyaux in vivo
    Test d'aberration chromosomique in vivo